抗c1q抗体高怎么办
2017 年 11 月，改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）召集多名研究肾小球疾病的专家，讨论了自 2012 年 KDIGO 肾小球肾炎指南发布以来的新进展和新见解。会议期间，专家组就肾小球疾病发病机制、生物学标志物和治疗策略方面的证据展开了讨论，明确了共识和存在争议的领域。本文概述了原发性足细胞病、狼疮性肾炎、抗中性粒细胞胞浆抗体相关肾炎、补体介导的肾脏病、有肾脏意义的单克隆丙种球蛋白病的讨论意见。
2012 年，改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）首次发布了肾小球疾病指南。但近年来，随着学者们对肾小球疾病发病机制认识的显著提高，新的诊断生物学标志物进入临床领域，以及诸多新治疗方法在临床试验中得到评估。因此，来自不同学科 (肾脏学、病理学、风湿病学、儿科) 和组织 (学术界、制药业) 的大约 100 名专家于 2017 年 11 月 17 日至 19 日召开了讨论会。其目标是评价肾小球疾病管理和评估方面取得的进展，评价对疾病认识的缺陷，重新审查了目前的指南推荐，明确了更新的研究建议，会议还特别鼓励专家们就肾小球疾病最具争议的方面展开讨论。
本文是 2 篇报告中的第二篇，总结原发性足细胞病、补体介导的肾小球病、狼疮性肾炎（LN）、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性肾炎和有肾脏意义的单克隆丙种球蛋白病。 工作组考虑了每个疾病的术语、发病机制、生物标志物、治疗和未来研究建议。所以，这两个会议摘要为 2018 年 8 月启动的指南更新奠定了基础。
MCD 和 FSGS
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术语
「微小病变」（MCD）和「局灶节段肾小球硬化症」（FSGS）仍然相关。尽管 MCD 和 FSGS 可能有病理生理重叠，但光镜下发现局灶节段性硬化对诊断和预后评估都很重要。为了通过肾活检区分 MCD 和 FSGS，肾组织中至少需要 20 个肾小球，而且有肾组织检查仅表现为 MCD，以后发展为 FSGS 的可能。
儿童肾病综合征，对强的松治疗应答者，通常可不进行肾活检，可以根据强的松治疗的应答和复发时间进行分类。专家们一致认为，儿童「激素敏感」和「激素抵抗」型肾病综合征的命名在临床上有指导意义，儿童大多数「激素敏感」型特发性肾病综合征的病理类型是 MCD，该类型对治疗的应答通常比肾活检组织学更具预后评估价值。
「原发性/特发性 FSGS」，是指未知渗透因子引起的 FSGS。而遗传性、适应性 (某些肾单位减少的情况)、药物诱导和病毒诱导的 FSGS 不属于原发性 FSGS。原发性 FSGS 常以急性发作的大量蛋白尿和肾组织学弥漫性足突消失为特征。其他 FSGS 亚型通常表现为中度蛋白尿和节段性足突消失。未来还需要进一步努力，依据发病假说明确 FSGS 亚型的致病机制。
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MCD 和原发性/特发性 FSGS 发病机制
40 多年前已有人提出，T 细胞功能失调在 MCD 发病中扮演着一定角色。而最近 B 细胞的致病作用也逐渐被重视，免疫吸附和 B 细胞耗竭可诱导 MCD 缓解，则有力地支持了这一观点。
到目前为止，没有一个循环渗透因子在原发性 FSGS 致病机制中得到独立验证。可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体可能是慢性肾脏病预后的新型生物学标志物，但似乎不能作为疾病诊断的生物学标志物或 FSGS 渗透因子。
心肌营养素样细胞因子 -1 属于白细胞介素 6 细胞因子家族成员，可能是 FSGS 渗透因子。FSGS 患者血浆中发现存在心肌营养素样细胞因子 -1，而且心肌营养素样细胞因子 -1 能降低足细胞 nephrin 的表达。复发性 FSGS 患者，其浓度高达正常人的 100 倍。血管生成素样 4 是一种分泌性糖蛋白，在 MCD 实验模型和患者血清及足细胞表达中明显上调，说明该生物学标志物可能与激素敏感性肾病综合征相关。
有学者认为，MCD/FSGS 可能由感染等良性事件诱导足细胞 CD80（B7-1）表达介导。然而，目前还无法证实 MCD/FSGS 足细胞 CD80 过表达。也有学者提出，肾小球壁层上皮细胞在 FSGS 组织学亚型的发病机制中可能发挥了作用。
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生物学标志物与预后预测
目前临床上还没有可用于 MCD 或 FSGS 的生物学标志物。FSGS 哥伦比亚组织学亚型分类可支持管理决策，有助于预测治疗反应和预后，但它还不能成为明确的潜在疾病机制。肾活检样本肾小球壁层上皮细胞活化标志物染色，可提高硬化病变识别的敏感性，有利于鉴别原发性 FSGS 和 MCD。此外，肾活检样本蛋白质组学分析也可能为其提供相关信息。
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基因检测
儿童肾病综合征和成人 FSGS 基因检测存在争议，但先天性和婴儿型肾病综合征（＜1 岁儿童）或 2 岁以下儿童激素抵抗型肾病综合征、肾病综合征伴其他综合征特征或家族有关激素抵抗型肾病综合征 /FSGS 患者应考虑进行基因检测。
更有争议的是，25 岁以下患者多达 30% 存在单基因突变。因此，应该根据患者的特征和目前认识，针对相关基因进行检测。
与会专家一致认为，高危载脂蛋白 L1 基因型在肾小球硬化发生发展中的作用仍处于研究阶段，目前数据仍不支持其用于指导临床决策。
虽然基因检测可用于临床试验的纳入和分层，但生物样本需要定期采集，并征得患者同意后才能进行基因分析。需要强调的是，患者进行基因分析前，应先解决伦理问题。
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治疗
一般治疗免疫调节是渗透因子导致原发性/特发性 FSGS 的一线治疗；而其他 FSGS 亚型，控制血压和纠正肾小球血流动力学异常的疗效更好，如肾小球高压 (适应性 FSGS)，或其他特异性干预措施。基因突变导致的 FSGS 应用白熊资讯网免疫调节治疗仍存在争议，部分患者虽有不同程度的缓解（报告罕见），但可能存在反映或未反映治疗策略的非免疫调节作用参与。确定致病性突变后，治疗应包括针对具体突变的特定治疗 (如辅酶 Q-10、维生素 B12)、抗蛋白尿治疗和迅速终止早期没有应答的免疫抑制治疗。
儿童
因为儿童肾病综合征肾组织活检大约 80% 表现为 MCD，以及剩余患者大部分对糖皮质激素治疗应答，因此与会专家一致认为，目前尚无数据可质疑儿童肾病综合征首先使用糖皮质激素治疗的策略，除非患者＜9~10 个月。
由于激素抵抗型肾病综合征和 FSGS 的发病率随年龄增长而增加，因此，建议年龄＞12 岁儿童肾病综合征患者在治疗前进行肾活检。最近的随机对照试验显示，不支持儿童激素敏感型肾病综合征激素暴露时间超过 8~12 周。
定义了激素抵抗型肾病综合征，但对糖皮质激素最短持续治疗时间仍存在争议。2012 年 KDIGO 指南建议，确定为儿童激素抵抗型肾病综合征的患者，使用糖皮质激素至少 8 周。与会专家虽然没有达成共识，但认为有必要确定一个全球公认的「激素抵抗」定义，以有利于（有可比性）未来临床试验的开展。
复发性肾病综合征每日小剂量糖皮质激素比隔日剂量维持缓解的希望更大，而频繁复发性肾病综合征应考虑其他免疫抑制剂治疗。虽然研究数据支持使用环磷酰胺（CYC）、左旋咪唑、霉酚酸酯（MMF）、钙调神经磷酸酶抑制剂（CNIs）和利妥昔单抗（RTX），但药物精确选择的顺序尚不明确。有研究支持 RTX 可用于早期儿童激素依赖性肾病综合征的治疗，其作用机制是 B 细胞耗竭，但尚未证实 RTX 对足细胞有直接作用。随后的分析研究表明，血清/血浆浓度 - 时间曲线下面积最大 MMF 维持缓解儿童肾病综合征与 CNIS 相同，但需要随机对照试验进一步证实。
肾病患者无论免疫抑制与否，感染风险都很高。2012 年 KDIGO 指南推荐儿童肾病患者接种疫苗，但没有强调乙型肝炎筛查和疫苗接种的重要性，尤其未提及接受 B 细胞耗竭治疗的儿童。根据专家意见，疫苗接种也应包括脑膜炎球菌疫苗。
成人
鉴于可能的药物毒性，建议成人 FSGS 或 MCD 一线治疗：大剂量糖皮质激素最少持续 16 周，尚有争议。但支持其他免疫抑制剂为一线治疗或联合小剂量糖皮质激素干预证据不足。与会专家一致认为，经常复发或糖皮质激素依赖性成人 MCD，CNIs 或 CYC 应继续作为二线药物。尽管只有观察性证据，RTX 仍是一种新型成人 MCD 的二线治疗药物。建议将 CNIs 和 MMF 分别作为 FSGS 二线和三线治疗药物。
目前有以下 2 项随机对照试验开展了相关研究：①研究 RTX 在成人 MCD 中的价值（利妥昔单抗与持续糖皮质激素治疗特发性肾病综合征疗效的比较，NCT03298698）、②CD80 抑制剂（无论 CD80 在足细胞表达如何）阿巴西普治疗 MCD 和 FSGS（评估阿巴西普治疗成人和 6 岁及以上儿童由于局灶节段性肾小球硬化或微小病变引起大量蛋白尿安全性和有效性的初步研究，NCT02592798）。
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未来研究
临床试验非常重要，尤其在区别原发性和继发性 FSGS、以及纳入治疗有效患者的研究方面。免疫治疗应以原发性 FSGS 为主，而抗纤维化治疗则可纳入各种类型 FSGS。2012 年指南建议的相关内容不再赘述。
膜增殖性肾小球肾炎
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术语和诊断
术语「膜增殖性」肾小球肾炎（GN）体现了肾小球损伤的组织学价值，但随着对 C3 肾病 (C3G) 和有肾脏意义的单克隆丙种球蛋白病 (MGRS)(副蛋白相关肾脏病) 认识的不断提高，发现基于发病机制和损伤的命名很必要，因为这些特定病因的组织学损伤不完全是膜增殖性 GN。因此，新指南应该强调 GN 的诊断方法，既考虑病理机制又重视肾组织损伤，见 Table 1。
将来依据这种命名规则，指南可能淘汰膜增殖性 GN 术语，而将其作为一个独特的 GN 类别。以下讨论强调了该框架下存在的争议，包括疾病机制重叠、常见肾活检特征难点以及一些疾病分类仍归于「特发性」等不可避免问题。
应用非常规组织学技术，包括链霉蛋白酶揭示隐藏表位、C4d 染色鉴别 C3G 源于 Ig 介导还是感染后 GN、以及 DNA J 同源 B 亚家族成员 9（DNAJB9）染色有助于诊断纤维性 GN 并可能深入认识膜增殖性肾小球肾炎样 GN 的发病机制，但这些技术大多需要进一步验证。
C3 肾病
发病机制C3G 是补体异常活化、沉积和/或降解障碍引起。最近的共识（C3 肾病共识. Kidney Int. 2013）和 KDIGO 讨论会报告 (非典型溶血性尿毒症综合征和 C3 肾病：KDIGO 讨论意见. Kidney Int. 2017) 概述了 C3G 发病机制。
虽然专家们普遍认为，人体和动物研究数据支持补体在疾病过程中的作用，但大多数情况仍难以证实单核苷酸变化或 C3 肾炎因子的因果关系。由于肾活检诊断标准的差异，目前发表的研究数据和解释令人费解。鉴于靶向抗补体药物已用于临床，解决这些争议尤为重要。
生物学标志物和预后预测KDIGO 讨论会报告总结了生物学标志物在 C3G 诊断和管理中的作用，但可溶性 C5b-9 水平等生物学标志物预测治疗应答的作用尚不清楚。生物学标志物的临床意义如何？能否用于诊断评估仍然存在争议。动态检测补体系列还需要进一步研究。C3G 检测副蛋白也越来越受到重视。
治疗KDIGO 讨论会报告总结了 C3G 治疗，这些结论主要来自病例报告和回顾性系列病例研究。没有对其自然病史全面认识是 C3G 治疗的重要缺陷。目前治疗策略，是源于其他肾小球疾病的经验推测, 最佳治疗持续时间仍不清楚。指南侧重于抑制已知途径（炎症或终末补体活性）、靶向药物（抗增殖药物或终末补体阻滞剂）治疗。2 项回顾性系列病例研究表明，MMF 联合糖皮质激素治疗活动性疾病很有前景，但在基线严重的肾脏病系列病例研究中未取得疗效。最近 1 项回顾性系列病例研究发现，C3G 伴单克隆丙种球蛋白病患者，与保守或免疫抑制治疗相比，靶向单克隆治疗血液学和肾脏应答率以及肾脏存活率更高。
有肾脏意义的单克隆丙种球蛋白病
发病机制临床前期以及临床研究已经阐明部分副蛋白相关肾脏病的发病机制。如重链沉积病由截断的 Ig 重链即第一恒定区缺陷（CH1 缺失）引起。截断重链特殊的理化特性可能解释其肾脏趋向性。大部分重链沉积病存在潜在的浆细胞克隆但不符合多发性骨髓瘤诊断标准（即 MGRS），并且可在血清和骨髓中发现截断重链的证据。
MGRS 致病性 Igs 来自浆细胞或 B 细胞克隆，靶向致病性克隆治疗可能改善患者预后，但致病性克隆常常检测不到。因此，国际肾脏和单克隆丙种球蛋白病研究组推荐，所有副蛋白相关肾脏病要进行血液学评估如骨髓活检。但未检测到循环副蛋白的患者，骨髓//www.czybx.com组织评估的价值还不清楚。
生物学标志物和预后预测多发性骨髓瘤和轻链型淀粉样变，实现血液学应答（循环副蛋白水平改善）与总体和肾脏存活率提高有关。而肾功能和蛋白尿稳定或改善可能与肾脏长期存活有关。近来有 MGRS 治疗血液学应答重要性的新研究发表，但尚不清楚除肾小球滤过率（GFR）和蛋白尿外，如何监测未检测到循环副蛋白的 MGRS 患者。
治疗国际肾脏和单克隆丙种球蛋白病研究组根据专家意见发表了 MGRS 管理方法。危险分层基于肾功能不全和蛋白尿，治疗策略采用直接靶向克隆治疗，类似于多发性骨髓瘤和淋巴瘤治疗方法（即化疗方案、自体干细胞移植）。
1 项大型回顾性系列病例研究发现，与既往研究相比，单克隆 Ig 沉积病基于硼替佐米的治疗方案血液学和肾脏应答率更高，而且肾脏存活期延长。如前所述，与其他免疫抑制或保守治疗策略相比，靶向克隆化疗可改善副蛋白相关 C3 G 血液学和肾脏预后。
未检测到潜在克隆的 MGRS 是否治疗存在争议，但最近的非对照研究表明，这些 MGRS 获益于经验性化疗。建议 MGRS 多学科参与，按类肿瘤肾脏病进行管理。
丙型肝炎相关肾小球肾炎
CKD- 丙型肝炎预防、诊断、评估和治疗 KDIGO 临床实践指南总结了丙型肝炎相关肾小球肾炎治疗策略（Table 2），但这些治疗策略需要验证。丙型肝炎相关肾小球肾炎实现持续性病毒学应答后，冷球蛋白血症血管炎（有或没有肾脏受累）仍可发生或持续存在，这是否提示 B 细胞仍持续产生致病性免疫复合物，需要进一步研究。
纤维性 GN
肾活检组织免疫组化染色 DNA J 同源 B 亚家族成员 9 是鉴别纤维性 GN 敏感而特异的生物学标志物。DNA J 同源 B 亚家族成员 9 在发病机制中的作用尚不清楚。治疗纤维性 GN 的研究数据以各种治疗策略的小规模研究为主，尚未形成最终结论。
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未来研究
确定 C3G、免疫复合物 GN 和有肾脏意义的单克隆丙种球蛋白病管理方案的关键性研究方向概述于 Table 3。补充表 S2 概述了应重新审议的 2012 年指南建议（未列出）。
狼疮性肾炎
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术语
LN 组织学分类由国际肾脏学会/肾脏病理学会（ISN/RPS）确定，但该分类没有考虑肾小管间质损伤、血管病变和足细胞病变。伴肾小管间质损伤、血栓性微血管病（TMA）和肾脏血管炎的预后更差。ISN/RPS 分类没有对疾病活动度和慢性化程度充分量化，其描述性分类缺乏明确的预后评估价值。目前迫切需要基于证据的分类方法，以更好地确定 III/IV 型 LN 与临床相关的亚型，如节段性坏死性病变的意义；以及 LN 活动性和慢性化指标，以便更准确地甄别哪些患者可能受益于免疫抑制治疗。最近，主要由肾脏病理学家组成的国际工作组提出了 ISN/RPS 关于 LN 组织学分类的更新意见（Kidney International.2018），以解决目前分类的局限性。
根据系统性红斑狼疮国际临床合作组（SLICC）系统性红斑狼疮（SLE）诊断标准，抗核抗体或抗双链 DNA 阳性，LN 符合免疫复合物 GN 则足以诊断 SLE。验证性研究队列证实，与美国风湿病学会（ACR）分类相比，SLICC 诊断标准敏感性更高而特异性相似。但 SLICC 标准用于免疫复合物 GN 队列研究表明，与 ACR 标准相比特异性降低，一些患者被错误地诊断为 SLE。尽管如此，SLICC 诊断标准给狼疮样疾病患者贴上的「SLE」标签，可能有助于管理疾病以及保险和药物治疗。
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发病机制
LN 发病机制涉及遗传、表观遗传、免疫调节、激素和环境因素。多基因多态性与 SLE 和/或 LN 风险增加有关，许多涉及免疫细胞和免疫调节通路。但目前没有发现基因检测明显的临床获益。不过，识别基因多态性有助于深刻认识 LN 的发病机制。携带载脂蛋白 L1（APOL1）危险等位基因的非洲裔 LN 患者，功能恶化的风险增加；但 APOL1 不能常规检测，且 APOL1 检测的风险和获益尚不清楚。
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生物学标志物和预后预测
蛋白尿、血尿、尿沉渣和估计 GFR目前没有单个生物学标志物能够预测 SLE 患者发生 LN 以及静止性 LN 发作。蛋白尿、血尿、尿沉渣分析、血清肌酐 (估计 GFR) 仍较为有限，对 LN 诊断和治疗应答监测很重要。LN 诊断应该通过肾活检证实。
这些生物学标志物也有局限性。重复肾活检发现，蛋白尿缓解和血清肌酐正常肾组织仍可表现为组织学活动。需要进一步评估临床与组织学改变不一致的机制。
1 年后蛋白尿是预测肾脏长期预后的最佳生物学标志物。随机尿蛋白/肌酐比值不能精确指导治疗，应该使用 24 小时尿蛋白定量或基于 24 小时尿液的尿蛋白/肌酐比值。
抗双链 DNA 抗体、补体 C3 和 C4、抗 C1q 抗体检测抗双链 DNA 抗体升高、血清补体降低和抗 C1q 自身抗体水平（如果能检测）结合与 SLE 肾脏受累密切相关，应该对 LN 或 LN 发作风险的患者进行监测。这些生物学标志物可能在 LN 发作前数月发生变化，但如何预测 LN 发作需要前瞻性研究验证。
新型尿/血清生物学标志物LN 已发现几种可能的生物学标志物，这些生物学标志物需要通过前瞻性临床试验进一步研究。生物学标志物可能用于精准风险分层、预测发作、确定治疗、监测治疗应答以及预测预后。肾活检组织分子病理学研究可能有帮助。
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治疗
抗疟药所有 LN 患者均推荐抗疟药物治疗。队列研究和观察性研究表明，抗疟药物降低了 SLE 发生 LN 的几率、可能提高了肾脏完全缓解的应答率，还降低了 LN 进展至终末期肾脏的风险。
糖皮质激素虽然 LN 治疗方案中糖皮质激素的使用非常普遍，但其具有显著的短期和长期不良反应。与不伴肾炎 SLE 相比，LN 患者更容易发生糖皮质激素相关器官损害。中等剂量糖皮质激素并不安全，类似大剂量与许多副作用有关。因此，尽管不可能所有患者都适用，但应在 LN 维持治疗期间尽量减少糖皮质激素用量 (如强的松等效 ≤ 5 mg/d)。减少或不使用口服糖皮质激素和快速减量治疗 LN 的方案正在研究当中（Aurinia[公司]Voclosporin 治疗活动性狼疮的肾脏应答 [AURORA]，NCT03021499；与安慰剂相比两种剂量 Anifrolumab 治疗活动性增殖性狼疮性肾炎的安全性和有效性 [TULIP-LN1]，NCT02547922）。
免疫抑制治疗虽然以 CYC 或 MMF 为基础的诱导缓解方案，仍然是大多数 LN 患者治疗的金标准，但亚洲已经开展了 CNI 联合 MMF 和糖皮质激素治疗 LN 的研究。1 项中国大规模多中心 RCT 研究，比较了小剂量 MMF、他克莫司联合糖皮质激素与每月静脉注射 CYC 联合糖皮质激素诱导治疗 LN 后发现，基于 CNI 的治疗方案 24 周达到肾脏完全和部分缓解更优，但在后续随访过程中 2 个治疗组的累积应答率类似。CNI 治疗方案在不同种族人群的疗效和毒性正在研究中。由于 CNI 可通过非免疫机制减少蛋白尿，因此肾活检有助于甄别 CNI 相关临床试验方案中的免疫应答情况。
维持治疗诱导后维持治疗通常包括 MMF 或硫唑嘌呤（AZA）联合或不联合小剂量糖皮质激素，但不清楚应该维持多长时间。近期临床试验的维持治疗时间为 3~5 年，但不少患者维持治疗达 10 年。专家建议维持治疗最少 3 年。1 项有关维持治疗脱落研究正在进行（随机 MMF 治疗系统性红斑狼疮脱落试验 [ALE06]，NCT白熊资讯网01946880）。但高风险患者（组）应该考虑长期维持治疗（Table 4）。
初步研究表明，RTX 强化 B 细胞耗竭加 CYC 治疗方案可能避免维持治疗。当然，这个结论必须经大规模研究验证。
完全临床缓解可能要考虑缓慢地撤减免疫抑制治疗，而重复肾活检有助于识别持续性临床静止但组织学活动的患者。减少或终止维持治疗后，应密切监测患者复发情况。
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难治性LN
如果 LN 对标准诱导治疗（CYC 或 MMF）没有应答，应该考虑是否为难治性 LN。难治性 LN 管理建议图示见 Figure 1。首先应该评估患者的药物依从性。另外，鉴别 LN 活动源于慢性病变（瘢痕）还是新发病变需要考虑是否肾活检。最后，MMF 诱导治疗 LN 但仍持续活动, 切换为 CYC, 反之亦然。仍然无效，可以尝试 RTX 或基于 CNI 的治疗方案。
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特殊情况
V 型 LN专家共识认为，V 型 LN 持续性肾病范围蛋白尿应接受免疫抑制治疗，以及部分非肾病范围蛋白尿患者。因此，需要确定免疫抑制治疗可能获益的蛋白尿水平。V 型 LN 初始治疗通常使用 MMF，无效则选择 CYC。一些专家也建议使用 CNI 治疗 V 型 LN，RTX 也是可以考虑的治疗选择。
TMA肾活检 LN 伴 TMA 可见于抗磷脂抗体/综合征（[APS]，抗心磷脂抗体、抗2 糖蛋白 I 和狼疮抗凝物）、血栓性血小板减少性紫癜、或非典型溶血性尿毒症综合征。治疗应以 TMA 潜在的病因为指导。血浆置换适用于血栓性血小板减少性紫癜，但难治性 APS 也可能获益。灾难性 APS、血栓性血小板减少性紫癜、补体介导的 TMA 和移植复发性 TMA 可考虑抗补体治疗。抗凝仍然是 APS 的标准治疗，但抗凝对肾损害的影响尚不清楚，许多患者抗凝治疗后肾功能下降。雷帕霉素靶向抑制，增加了 APS 肾脏病史患者肾移植存活率，但对自体肾脏的影响还需要进一步研究。
妊娠如果 MMF 维持治疗的 LN 患者有妊娠意愿，应该更换免疫抑制剂为 AZA，因为 MMF 有致畸作用。同样，妊娠前应停止使用肾素 - 血管紧张素系统阻滞剂。如果不能耐受 AZA，可考虑 CNI 治疗妊娠期 LN，AZA 可用于重症患者的辅助治疗或 V 型 LN 肾病综合征的主要治疗。
移植后与其他原发性肾小球疾病相比，LN 肾移植后具有同等或更好的预后。LN 肾移植术后有临床意义的复发＜20%。肾移植后患者应继续服用羟氯喹并接受 MMF/基于 CNI 的免疫抑制治疗方案。LN 轻度发作可单独口服糖皮质激素，中度发作应静脉注射糖皮质激素联合增加 MMF 剂量，伴新月体疾病/重度发作必须静脉注射糖皮质激素联合 CYC，CYC 治疗同时应持续使用 MMF。
儿童起病LN 儿童起病，16 岁之前发病需要进一步研究，成人 LN 试验常常排除了儿童。儿童几乎没有合并症，但由于存在高风险基因疾病表现更严重。增殖性 LN 儿童的治疗方案、复发管理、治疗策略已有共识。V 型 LN 儿童即使为非肾病范围蛋白尿，也常需要额外的免疫抑制治疗。SHARE 倡议近期发表了儿童 LN 治疗推荐（Ann Rheum Dis.2017.）。
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未来研究
由于疾病进程的差异，III/IV 型 LN 应与 V 型 LN 分别研究。需要进一步评估 V 型 LN 非肾病范围蛋白尿免疫抑制是否获益。还需要进一步验证 LN 组织学活性指数。LN 临床试验组织学评估必须近期 (≤ 3 个月) 肾活检，诱导治疗试验至少 12 个月，复发率评估试验时间更长。患者预后报告应该纳入未来研究中，也需要预后和治疗应答生物学标志物的研究。补充表 S3（未提供）列出了 2012 年指南推荐中应该重新审视的部分。
ANCA 相关血管炎
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术语
ANCA 相关性血管炎（AAV）代表一组小血管炎，包括肉芽肿性多血管炎（GPA）、显微镜下多血管炎和嗜酸性肉芽肿性血管炎。也可见肾脏局限性血管炎。肾组织学表现为寡免疫、局灶性坏死和新月体性 GN。寡免疫指少量但不是缺乏免疫和补体沉积。
AAV 以髓过氧化物酶（MPO-ANCA）或蛋白酶 3（PR3-ANCA）特异性 ANCA 形成为特征，ANCA 阴性寡免疫 GN 罕见，但二者属于同一疾病谱。有证据表明，ANCA 阴性寡免疫 GN 占比可能随不同的 ANCA 检测方法而发生变化。
GPA 或显微镜下多血管炎可能预后不同，血清 ANCA（MPO- 或 PR3-ANCA）或许与之更相关，ANCA 预测预后和复发风险可能更优。AAV 有遗传因素参与，GPA 与显微镜下多血管炎遗传因素差异与其 ANCA 特异性有关。
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发病机制
AAV 发病机制涉及遗传、表观遗传、免疫调节、激素和环境因素，但对个体发病者而言，这些因素可能因人而异。AAV 风险增加的多态性尤其与人类白细胞抗原系统 (免疫调节) 和靶抗原 (抗 PR3 病) 有关。补体抑制剂的治疗研究已证实补体激活在 ANAC 相关性肾炎（AAN）发病机制中的作用。
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生物学标志物和预后预测
蛋白尿、血尿、尿沉渣和估计 yFBRYGFR蛋白尿、血尿、尿沉渣、估计 GFR 和肾活检是诊断和管理 AAV 的重要临床工具。目前，还没有生物学标志物可以用来预测 AAN 的发生或发作。
ANCA虽然连续性 ANCA 检测不足以改变治疗方案，但 ANCA 滴度升高和 ANCA 持续阳性均与 AAV 复发密切相关，应该谨慎解释其临床意义。AAV 复发 PR3-ANCA 阳性比 MPO-ANCA 阳性更多见，PR3-ANCA 水平或许可以预测复发。
新型血清/尿液生物学标志物伯明翰血管炎活动评分和血管炎损伤指数利用传统临床和实验室生物学标志物评估血管炎活动，是有价值的研究工具。但传统实验室检测方法不能很好地区分活动性疾病和慢性损伤。利妥昔单抗治疗 ANCA 相关性血管炎（RAVE）研究的事后分析表明，作为区分活动与非活动性 AAV 的指标，趋化因子 CXC 基元趋配体 13、基质金属蛋白酶 -3 和金属蛋白酶组织抑制剂 -1 比红细胞沉降率和 C 反应性蛋白更好。日本 AAV 和快速进展性肾小球肾炎患者诱导治疗缓解（RemIT-JAV-RPGN）研究报告，金属蛋白酶 -1 组织抑制剂是 AAV 活动的最佳标志物。尿液可溶性 CD163 水平也有望用于鉴别活动性肾血管炎。这些生物学标志物需要独立的、理想的前瞻性临床研究进一步验证。
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治疗
AAV 治疗策略见 Figure 2。
糖皮质激素糖皮质激素广泛用于 AAV 治疗，通常初始 500~1000 mg/d 静脉冲击 1~3 天，尤其表现为快速进展性 GN 的患者。但糖皮质激素单药治疗 AAV 无效，而且还与明显的短期和长期不良反应有关。补体抑制剂即将成为 AAV/AAN 治疗的辅助/激素节约方案。
诱导治疗几十年来，CYC 一直是 AAV 免疫抑制的首选。虽然 CYC 在 AAV 管理方面很有效，但因其安全性问题，有必要研究其他替代方案。近期有研究证明，RTX 治疗血清肌酐 <4 mg/dl（354 mmol/l）AAN 与 CYC 诱导/AZA 维持治疗同样有效。其他方案包括 CYC 诱导而 RTX 维持治疗。目前尚不清楚 AAV 患者 MPO-ANCA 阳性和 PR3-ANCA 阳性治疗方案是否应该有所不同，但 RAVE 研究事后分析提示，RTX 治疗 PR3-ANCA 阳性 AAV 优于 CYC，而 MPO-ANCA 阳性 AAV 与 CYC 相同。而甲氨蝶呤或硫唑嘌呤维持治疗 ANCA 相关血管炎（WEGENT）试验和 RAVE 试验综合分析后发现，MPO-ANCA 与 PR3-ANCA 阳性 GPA 患者临床差异不显著。与 ANCA 亚型相比，复发风险与疾病类型的关系更为密切。
AAN GFR 中位数 <20 ml/min/1.73m2，RTX 方案（1 项比较基于利妥昔单抗方案与标准环磷酰胺 / 硫唑嘌呤方案治疗活动性 ANCA 相关血管炎 [RITUXVAS] 的国际随机开放性试验）糖皮质激素、RTX375 mg/m2/ 周（4 周）+ 静脉冲击 CYC 2 次随后小剂量糖皮质激素维持与标准糖皮质激素联合静脉注射 CYC 3-6 个月后 AZA 维持方案等效。24 个月后复合终点死亡、终末期肾脏病和复发，两组没有差异。复发情况：RTX 组 21%、对照组 18%。
维持治疗AAN 缓解后开始维持治疗，一般在诱导治疗后 3~6 个月内，维持治疗方案由 AZA 或 RTX 组成。但 AAN 维持治疗时间尚未达成共识。维持治疗时间可能不同，取决于潜在的 ANCA 血清学以及治疗情况，但缺乏充分的研究。
AAN 常规治疗方案是 CYC 诱导和 AZA 维持，但维持治疗 48 个月比 24 个月复发率更低。另外, MPO-ANCA 阳性 AAN 缓解、诱导治疗结束时 ANCA 阴性，维持治疗时间可能较短。这个结论是基于 1 项观察性研究：大多数 MPO 阳性显微镜下多血管炎，在任何维持治疗情况下，给予 6 次利妥昔单抗单一疗程，平均 66 个月未复发。但该观察性结论不太可能适用于 MPO-GPA。遗憾的是，虽然多项 AAV 回顾性和前瞻性研究使用 RTX 维持缓解治疗，但维持治疗甚至诱导治疗的剂量尚无共识（Table 5）。目前还不清楚利妥昔单抗应作为一种固定的治疗方案，还是仅用于 B 细胞再现时, 不过 ANCA 相关血管炎缓解过程的两种利妥昔单抗方案的比较性研究正在进行（MAINRITSAN 2,NCT01731561）。
难治性 AAN初始治疗后血清肌酐和/或蛋白尿恶化，首先需要评估患者的药物依存性。其次考虑重复肾活检，以鉴别 AAV 活动源于疤痕（慢性病变急性发作）还是新发生病变。对于持续活动的 AAV，初始治疗应该使用其他标准治疗方案（如更换 CYC 为 RTX，反之亦然）。
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特殊情况
血浆置换AAN 伴严重肾功能损害（血清肌酐＞5.6 mg/dl[495 mmol/L]）和/或弥漫性新月体形成应该考虑血浆置换。血浆置换对 AAV 伴肺出血也可能有作用。血浆置换联合糖皮质激素治疗抗中性粒细胞胞浆抗体相关血管炎（PEXIVAS）试验（NCT00987389）正在进行，旨在研究血浆置换用于肺出血和 / 或轻度肾功能损害的作用。
儿童起病儿童 AAV 应当与成人分开研究，儿童 AAV 活动和损害评分工具已经建立。儿童 AAV 肾脏病发生率很高 (75%) ，以女性为主 (65%，成人为 40%-45%)。儿童 AAV 治疗，目前没有随机对照试验，但有队列研究支持 CYC 和 RTX。
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未来研究
未来研究应该进一步探索，生物制剂的 CYC 节约效应（如抗 B 细胞治疗）和新药物如补体抑制剂的激素节约效应。
RTX 治疗严重肾脏病的临床作用和成本效益以及最佳的维持方案仍不明确。
AAV 未来临床试验应进行 ANCA 亚型分层亚组研究、高风险患者识别（如合并症），以及通过非创伤性生物学标志物鉴别疾病活动还是慢性化。
选择适当的终点至关重要，应在未来研究中加以解决。还需进一步研究确定，评估主要终点的最佳时间和临床试验 / 随访的最短时间 (专家共识建议至少 12-24 个月)。此外，患者报告还需纳入预后和不良反应。补充表 S4 概述了应重新审议的 2012 年指南建议（未列出）。
结 论
2012 年 KDIGO 首次发布 GN 指南以来，肾脏病学在疾病定义（如 C3 G）、诊断改进（如抗磷脂酶 A2 受体）、鉴别用相关生物学标志物发现（如 DNA J 同源 B 亚家族成员 9）以及新治疗方案应用（如利妥昔单抗治疗 AAN）方面取得了重要进展。但对于任何单一肾小球疾病，仍然缺少一个或多个关键环节——实现疾病的最佳临床管理。专家们新近认识到，考虑治疗无效和以患www.czybx.com者为中心的预后对所有肾小球疾病而言非常重要。
KDIGO 讨论会的最佳总结——客观评估我们目前在哪里？我们要去哪里？我们需要一张持续前行的路线图。
本文转自公众号：HD合并CVD重点研究室
首发 | HD合并CVD重点研究室编辑 | 徐德宇
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文章标题: 抗c1q抗体高怎么办